Neurofibromatosis tipo 2.
(Nombres alternativos:
Neurofibromatosis acústica bilateral; Neurofibromatosis acústica bilateral
central; NF2; Neurofibromatosis central. Aún hay sectores de la comunidad
médica que erróneamente la llaman “Enfermedad de Von Recklinghausen o
Enfermedad de Von Recklinghausen 2”)
Introducción.
Neurofibromatosis es el
término con el que se denomina a un conjunto de síndromes neurocutáneos, que
pueden afectar el cerebro, la médula espinal, los nervios periféricos, la piel
y otros sistemas del cuerpo humano.
Las
llamadas Neurofibromatosis son trastornos genéticos, que afectan la adecuada
manera en que las células crecen y se forman, y provoca el crecimiento de
tumores en las distintas células neuronales. En general, los tumores son
benignos, aun que ocasionalmente pueden convertirse en cáncer.
En la actualidad están descritas
varias formas distintas de la enfermedad (están descritas hasta 9), aunque 7 de
ellas son tan infrecuentes que se suele reducir su estudio a 2 tipos: la NF1 y
la NF2. Y en los últimos años se describió la Schwannomatosis, ocasionalmente
denominada NF3.
La Neurofibromatosis, fue descrita por
primera vez en 1882 por Friedrich Daniel Von Recklinghausen, un patólogo
alemán, por lo que antiguamente también se la conocía con el nombre de
enfermedad de Von Recklinghausen. Desde ese tiempo, está claro que, lo que hoy conocemos como Neurofibromatosis1
/ NF1, es la enfermedades genéticas más común. La NF1 es la más común de todas
las NF (representan el 95% de los casos), afectando aproximadamente a 1 de cada
3.000 personas, y la NF2 afecta a 1 de cada 50.000 personas (siendo apenas el
3%). Ocurren igualmente en hombres y mujeres, así como en todos los grupos
raciales o étnicos, o condiciones sociales. Actualmente podemos estimar que,
hay casi 2.6 millones de personas afectados de NF1 y NF2 en el mundo, y un
médico de familia puede esperar encontrarse con apenas1 o 2 casos de NF a lo
largo de toda su carrera profesional.
La NF1 es una enfermedad causada por una
mutación (cambio) en un gen en el cromosoma 17 (fue descubierto en 1990 por
investigadores americanos). La NF2 está causada por una mutación en un gen del
cromosoma 22 (fue descubierto en 1993 por otro grupo de investigadores, también
americanos). Por su parte en Schwannonatosis, no está clara su forma de
herencia ni se conoce de manera cierta que Gen la causa y su afectación tampoco
está estimada con certeza. En el año 2007 se describió un gen causante, aunque
se sabe que no es el único.
Las Neurofibromatosis (todas ellas), son de expresión muy variable, no
hay dos personas afectadas del mismo modo, ni siquiera si estas dos personas
son de la misma familia. De un padre muy afectado puede nacer un hijo apenas
afectado o el caso contario.
Diferenciación:
Las neurofibromatosis (NF1 y NF2, que representas la mayor cantidad
de casos) son clínicamente distintas y están causadas por mutaciones en
distintos genes localizados en distintos cromosomas, pero existe confusión entre
estas debido a la literatura histórica, y la similitud de sus nombres.
El gen NF1 se localiza en el brazo
largo del cromosoma 17 (17q11.2). Este gen codifica la ‘neurofibromina’, (una
proteína que se cree que actúa como un supresor tumoral), el tumor
característico es el neurofibroma,
con afectación clínica preferentemente cutánea y subcutánea, y raramente, la
médula espinal. El gen de la NF2 está localizado en el cromosoma 22 (22q21),
codifica una proteína que se llama schwanomina o merlina , los tumores
característicos son schwannomas,
con afectación clínica preferente del sistema nervioso central. Presentan
escasas manchas café con leche, no desarrollan nódulos de Lisch (lesiones del ojo típicas de NF1) y no
padecen problemas cognitivos. (frecuentemente
observados en NF1)
- Hablaremos de Neurofibromatosis 2.
¿QUÉ ES LA NF2?
Habíamos mencionado que
Neurofibromatosis 2 (o NF2) es mucho menos frecuente que sus “primas-hermanas”,
y afecta a uno de cada 50.000, (esto, está lejos de ser un consuelo para
aquellos afectados y/o familias con NF2, ya que impone una carga muy pesada de
sobrellevar). También habíamos mencionado que la NF2 está causada por un cambio
en un solo gen en el cromosoma 22, de manera que un individuo afectado lo es
por haber nacido con esta enfermedad (enfermedad genética). El rasgo
característico de NF2 -por eso se la llama también Neurofibromatosis acústica-
es la presencia de neurinomas en los nervios auditivos u Octavo Par Craneal
-VIII PC- (normalmente bilateral, pero puede presentarse unilateral). A
consecuencia de esto, las personas que la padecen suelen quedarse sordas y
tener problemas con el equilibrio. Además, suelen desarrollar (de maneras
variables) tumores en la columna vertebral y tumores en el cerebro. Las
cataratas a temprana edad, las manchas color “café con leche” y/o pecas en
axilas y áreas inguinales también son frecuentes.
Aunque está presente desde la
concepción, los síntomas habitualmente no aparecen de forma significativa hasta
avanzada la vida. Pueden pasar varios años antes de que una persona joven se dé
cuenta de que se va haciendo progresivamente sorda y necesite operaciones
intracraneales (sobre todo en las personas sin antecedentes familiares de NF2).
El 45% de los casos, aproximadamente, de NF2 corresponde a herencia genética, y en estos casos, con
frecuencia se conocen otros miembros de la familia que están afectados. Otro 45%,
aproximadamente, corresponde al inicio de casos sin antecedentes previos de
esta enfermedad, a través de una mutación genética espontánea.
Neurinomas acústicos (Schwamnomas vestibulares -SV-)
Son tumores normalmente benignos, en el
nervio acústico, que es el que comunica nuestros oídos con el cerebro. El
cerebro interpreta los ’mensajes’ de forma que “oigamos” los distintos sonidos,
pero estos tumores crecen alrededor del nervio -vaina neural-, presionando y llevando, conforme su crecimiento, a
una pérdida gradual de la audición. El defecto del gen está presente desde la
concepción, pero estos tumores crecen muy lentamente y frecuentemente alcanzan
un tamaño significativo en que producen síntomas al llegar aproximadamente a la
adolescencia tardía o a los ‘veintipico’, en ocasiones, y dada la variabilidad
de su expresión como mencionamos, lo
hacen en la infancia, otras más tarde
entre los 40 y 50 años. En el caso de ser bilateral, los tumores acústicos pueden crecer a ritmos diferentes, y
por consiguiente, los problemas pueden surgir en un lado antes que en el otro.
Los primeros síntomas suelen ser la
pérdida de audición, con frecuencia observable al usar el teléfono. Puede
ocurrir que se oigan ‘ruidos’ o zumbidos (acufeno o tinnitus) intermitentes en
uno o ambos oídos mayormente apreciables en las noches o al cerrar los
ojos o fruncir fuertemente la cara. Y
hay a veces se nota cierta inconstancia de la audición a transitar caminos
irregulares. También son descriptos, dolores de cabeza o un cambio en la visión
o equilibrio (estos últimos, frecuentemente interpretados como vértigo o mareos). El dolor de oído generalmente no asocia a
neurinomas acústicos. El crecimiento de los tumores en la NF2 es impredecible.
La mayoría son de un crecimiento lento y pueden causar mínimos problemas
durante años hasta llegar a ser notados, otros por el contrario, pueden causar
problemas por su aumento en pocas semanas. Los tumores pequeños pueden quitarse
por completo con frecuencia, en otros casos es recomendable el control y
evaluación, los pasos a seguir estarán sujetos a la valoración
“riesgo-beneficio” obtenida en consenso por médico y paciente. Por eso el
diagnóstico temprano es positivo para la obtención de un mayor abanico de
opciones y resultados y por ende la calidad de vida del afectado de NF2.
Manchas “café con leche”, pecas
axilares e inguinales.
Son manchas, llamadas así por su color marrón, son comunes en las
personas con NF2. De patrón variable (aparición, localización, tamaño,
cantidad y permanencia). Se producen por un incremento de la pigmentación de la
piel (melanina). Son planas, frecuentemente de contorno suave y redondo y se
hacen más oscuras si se exponen al sol. No causan ningún problema y no se
convierten en cáncer de piel. Son comunes, pero no exclusivas NF2. La presencia
de estas manchas ayuda al diagnóstico. En
personas con familiares que tienen historial de NF2 no significa que hayan heredado
necesariamente el gen. Pero si, en ese caso, se presentarían criterios
considerables para una evaluación.
Las pecas axilares e inguinales, de
características similares, se diferencian en su localización específica. Motivo
por el que pueden pasar inadvertidas a la exploración corporal.
Las cataratas.
La cataratas juveniles en NF2 suelen ser
sub-capsular, capsular, sub-lenticular, lenticular, cortical. Son manchas
nubosas en las lentes de los ojos. En la NF2 son diferentes a aquellas que surgen
con la edad y suelen estar presentes a una edad temprana. Se pueden detectar en
un examen completo del ojo. Raramente suelen causar una pérdida significativa
de la visión, pero pueden ayudar a diagnosticar NF2 en el afectado. A veces hay
que quitarlas mediante operación quirúrgica o simplemente usar gafas.
COMPLICACIONES DE LA NF2
Tumores cerebrales.
Casi siempre son benignos, pero causan problemas por su posición y
porque presionan el cerebro en su crecimiento. Pueden ocasionar constantes dolores
de cabeza, cambios de visión, problemas auditivos, con el equilibrio, temblores
o ataques epilépticos y afectación motriz de los músculos faciales. El tipo más
común de tumor es el “meningioma”, que surge del tejido que rodea y protege el
cerebro (las meninges). Este tipo de tumores se puede quitar operando y, si se
quita del todo, desaparecerán los síntomas.
Tumores en la columna vertebral.
Un tumor en la médula o en un nervio al salir del espinazo, puede
producir un cambio de sensación, tal como picazón o entumecimiento, dolor o
debilidad o falta de sensibilidad en una pierna o un brazo. Cuando la médula
está afectada en la parte alta de la nuca, los síntomas pueden afectar a la
cara y causar problemas al cerrar un ojo, al masticar, al sonreír o al hablar.
Normalmente, sólo afecta a una parte de la cara o a un músculo.
Los tumores de piel (Schwamnomas).
Pueden salir en cualquier parte
de la piel. Son bultos que se forman en el tejido que envuelve los nervios y
son similares a los bultos llamados neurofibromas que suceden en la NF1. Son
benignos, pero pueden llegar a ser dolorosos. Tienden a crecer rápidamente o
cambiar su condición, deben ser vigilados como los otros tumores, y deben
quitarse si causan problemas, (o por razones de estética). A veces, un bulto
profundo puede causar una hinchazón más difícil de palpar desde el exterior,
debido a que el tumor esté situado en un nervio más interno.
DIAGNOSTICO DE LA NF2
El diagnóstico de la Neurofibromatosis 2 se presume
cuando una persona reúne dos o más de los siguientes criterios diagnósticos:
- Ser familiar directo de un afectado de NF2,
(padre, madre, un hijo/a, o un hermano/a).
-
Neurinoma acústicos unilateral, o bilateral.
- Tipos cataratas.
- Manchas ‘té con leche’, pecas ‘axilares o
inguinales’ o tumor de piel.
- Tumor de cerebro o columna vertebral.
Hoy día sabemos que no todo el que tiene la
NF2, desarrollar necesariamente un tumor en cada oído, y que ocasionalmente no
hay presencia de estos. El neurinoma acústico se diagnostica de dos formas:
TAC: (Tomografía Axial Computada) Es
un escaneo que se obtiene al ubicarse en una camilla que se desliza atreves de
un aro que emite rayos X por diferentes ángulos. Dura pocos segundos, es
indolora, no requiere preparación previa.
RM: (Resonancia Magnética) Se construye
una imagen usando vibraciones magnéticas. Es una prueba más precisa que el TAC.
Pero, es probable, que al paciente le hagan un TAC antes de hacerle una RM. La
Resonancia Magnética es una prueba bastante fácil de hacer, hay máquinas en
casi todos los centros hospitalarios. Pero el proceso es diferente, la camilla
se desliza por un túnel, y este hace mucho ruido, ocasionalmente es necesario
poner una pequeña inyección intravenosa (contraste), para ayudar a obtener una
imagen más clara, el estudio dura varios minutos y es recomendable al menos 4
hs. de ayuno previo. Ambos tipos son muy seguros y no causan dolor, ni
necesitan anestesia, excepto ocasionalmente en los niños pequeños. Estos
escáner son también utilizados para diagnosticar los tumores del cerebro y de
la columna vertebral que se dan en la NF2.
Es necesario tener pruebas detalladas
de la audición antes de hacer un escáner. Estas pruebas miden las señales y los
mensajes que llegan al oído, los reflejos de los huesos del oído y la
posibilidad de oír sonidos suaves en tonos diferentes (altos y bajos). Con
frecuencia, duran varios minutos, e pueden incluir la colocación de cables en
la cabeza.
Una vez más, diremos que estas pruebas no son
dolorosas, pero que requieren profesionales expertos y aparatos que suelen
estar sólo disponibles en determinados centros hospitalarios. Son pruebas muy
fiables y pueden detectar los neurinomas acústicos mucho antes de que se
produzcan síntomas.
EL TRATAMIENTO DE LA NF2.
Actualmente la NF2 no tiene cura, y el
tratamiento se limita al ámbito quirúrgico. Por esto el diagnóstico temprano mejora
las opciones para un tratamiento favorable y reducir la aparición de problemas.
Neurocirujanos y/o neurólogos aconsejarán en cada caso de forma individual
acerca del mejor tratamiento para ellos, sobre la base de un examen físico y de
unas pruebas especiales. Las alternativas serán valoradas dependiendo del
tamaño del tumor (tumores), de la rapidez de su crecimiento, de la audición en
cada oído y, muy importante, de las necesidades psicológicas y sociales del
individuo. A veces, la mejor alternativa consistirá en vigilar cuidadosamente y
en retrasar la operación. Este sería, tal vez, el tratamiento más indicado para
una persona que tiene síntomas pequeños, o que no tiene ninguno, y cuyo tumor
no está creciendo. En otras personas, cuyo tumor es más grande o está
creciendo, o cuyos síntomas están empeorando (deterioro de la audición,
afección del equilibrio o dolores), debe intentarse la completa extirpación
quirúrgica. A veces, resulta ser mejor una extirpación parcial, ya que ésta
puede aliviar la presión sobre el nervio, sin causar otro daño. Las operaciones
son realmente difíciles y la audición puede empeorar después, viéndose también
afectado, algunas veces, el nervio facial. La calidad de los resultados será
multifactoriales, y el no operar puede llevar a peores consecuencias.
Otra opción consiste en intentar
encoger el tumor con rayos X (Rayocirugía). La posibilidad de otros
tratamientos, tales como el Láser, ha de evaluarse de forma independiente,
según se vea afectado cada individuo.
Las personas con historial familiar
de NF2 deberían hacerse un control médico de forma regular con especialistas.
Es aconsejable realizar evaluaciones de la audición cada año, y pueden hacerse
un escáner de vez en cuando. Sólo con un diagnóstico temprano se dispone de las
mejores opciones para el tratamiento.
Las nuevas tecnologías ofrecen la
posibilidad de implantes a nivel de tronco cerebral que podrían hacerse al
mismo tiempo que la operación, para intentar retener algo de audición. Si
deseas saber más sobre este tema debes consultar con tu especialista, porque
los centros donde se desarrolla esta técnica son muy pocos.
LA HERENCIA DE LA NF2.
El crecimiento normal, el
desarrollo y la función de nuestros cuerpos depende principalmente de los genes
que heredamos de nuestros padres. Cada célula del cuerpo contiene un conjunto
de genes colocados en un orden específico, formando estructuras llamadas
cromosomas. Hay 22 pares de cromosomas idénticos, más un par del cromosoma del
“sexo” (el que hace que seamos hombre o mujer). Estos se hallan numerados del
más grande (nº 1) al más pequeño (nº 22). Uno de los cromosomas de cada par
proviene del padre, en el esperma, y otro de la madre, en el óvulo.
La NF2 la causa una anomalía en un
gen de uno de los cromosomas del par nº 22, pero aún se desconoce la naturaleza
de la anomalía. En las células de algunos de los afectados por la NF2, la
función de un gen normal en uno de los pares del cromosoma 22 está dominada por
el gen NF2 del otro cromosoma 22. (en otras palabras, el gen mutado afecta la
normal función del gen sano)
Las personas que tienen la NF2,
pueden haberla heredado de uno de sus progenitores, que tiene la enfermedad, o
también puede tenerlo como resultado de una nueva mutación que se ha dado en
ellos por primera vez (una alteración casual que se ha producido en el óvulo o
en el espermatozoide cuando van a formar a la nueva persona). Las mutaciones
espontáneas no las causa algo que hicieran o dejaran de hacer los padres, antes
o durante el embarazo, sino que suceden fuera de nuestro control. Toda persona
con NF2, hombre o mujer, tiene un riesgo de “2x4” (es decir, 50% de
posibilidades) de transmitirlo cada vez que tiene un hijo. Esto ocurre porque
transmitir su gen normal o su gen NF2 es algo completamente aleatorio. Las
personas no dan normalmente señales de tener la NF2 hasta la pubertad o más
tarde, pero todos los que han heredado el gen darán señales, al menos de
neurinomas acústicos en el escáner, a los treinta. Si se alcanza esta edad con
un escáner normal, es improbable que el gen haya sido heredado. Si el gen no
está presente no puede transferirse a los hijos. En otras palabras, el gen no
salta generación. Los científicos han clonado ya el gen NF2 del cromosoma 22 (1993).
Ya es posible diagnosticar la NF2 con un análisis de sangre o con un test de
diagnóstico prenatal, siendo esto es más fácil en casos hereditarios, más aún, si
hay más de dos personas afectadas en la familia.
Hoy en día, se está llevando a cabo una
intensa investigación, principalmente en Gran Bretaña y Estados Unidos,
tratando de comprender completamente el gen NF2 y tratar, con ello, de abrir
caminos para controlar su comportamiento y llegar, consiguientemente, a
distintas formas de tratamiento. Las perspectivas en este sentido son bastante
optimistas.
A continuación se explica el motivo de
la posibilidad del 50% de pasar del gen NF2 en la herencia genética:
(a) Dentro
de la célula madre del óvulo o espermatozoide, los cromosomas se alinean en
pares. Transitaran un proceso denominado ovogenesis y espermatogenesis
(respectivamente)
(b) En dichos procesos las células madres se
dividen y los cromosomas se separan en un proceso denominado ’meiosis’.
(c)
De una célula reproductiva madre, resultaran 4 células que tendrán una
sola mitad del par de cromosomas. En el hombre resultaran ser 4 espermatozoides.
En la mujer resultaran ser 4 células, pero solo 1 (de forma aleatoria) tendrá
la madurez suficiente para convertirse en ovulo.
(d) En la fecundación, el óvulo y el
espermatozoide se unen y la célula nueva (cigoto) contiene 23 pares de
cromosomas, una mitad proveniente del óvulo y la otra del espermatozoide.
Si ahora consideramos una persona
afectada con NF2, podemos ver que la mitad de los óvulos o de los
espermatozoides llevan el cromosoma 22 con la mutación en el gen NF2 y la otra
mitad no. Cuando una persona con NF2 tiene un hijo con una persona que no es
afectada de NF2, existen 4 posibles combinaciones de las células:
 |
Resultados (cigoto):
Verde/Gris => Sin gen afectado. / Azul/Amarillo => Con gen afectado. |
De
las cuatro, la mitad combinaciones producen células con el gen NF2 y esto es
entonces, la probabilidad del 50%.
Esto se llama Herencia Autosómico Dominante.
ALGUNAS PREGUNTAS SOBRE LA NF2.
¿Puede empeorar mi situación con el embarazo?
No existe gran evidencia de que los
neurinomas acústicos se hagan mayores con el embarazo, pero todas las mujeres
con NF2 deberían preguntar a su médico cómo les puede afectar el embarazo y
pedir consejo a un especialista en Genética.
¿Cómo puedo saber que no tengo la NF2?
Las personas pueden, aparentemente, empezar a tener problemas a los cuarenta o
cincuenta años, sin embargo, es probable que ya hayan tenido tumores durante
algún tiempo antes. Si se ha hecho una serie de pruebas -incluído un escáner- a
los treinta y no tenía neurinomas, creemos que no es probable que a una persona
le aparezca la NF2 a los cuarenta o cincuenta años, a menos que en la familia
esta predisposición tenga una aparición tardía.
¿Merece la pena hacerse las pruebas?
Sí. Cuanto más pronto se descubra un tumor, más probabilidades para su
tratamiento, aunque para ello sea necesario por un tiempo seguir la evolución a
través del escáner. Si no se sabe que se tienen los neurinomas acústicos, éstos
siguen creciendo y eso hace más difícil quitarlos posteriormente. No saber un
problema no significa que éste deje de existir, sólo significa que no puedes
luchar contra él, porque desconoces su existencia.
¿Les afecta más a las mujeres que los hombres?
No. Ambos sexos tienen las mismas posibilidades de estar afectados de NF. Aun
si sólo uno de los sexos apareciera afectado en una familia, no quita que ambos
sexos puedan tener las mismas posibilidades.
Las posibilidades son las mismas independientemente del sexo, etnia, religión o
condición social.
¿El consumo de alcohol, dogas, preferencia sexual, alimentación o estilo de
vida, predisponen la aparición de NF2?
No. No existe relación entre estas y el tránsito de la enfermedad, su herencia
genética o mutación espontanea.
